Ngluwihi gen: Narget neuroinflammation ing penyakit Huntington

Dr. Rajeev Kumar: Seneng banget bisa ana ing kene. Matur nuwun

Dr. Sarah Camargos: Dadi, nalika HD disebabake dening mutasi genetik sing wis ditemtokake kanthi apik, ana pangerten sing saya tambah yen neuroinflammation bisa nyumbang kanggo perkembangan penyakit. [00:01:00] ANX005 minangka antibodi monoklonal sing nargetake C1q, komponen jalur komplementer. Apa sampeyan bisa nerangake kanthi ringkes kenapa sistem komplemen relevan ing penyakit Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Inggih, matur nuwun kanggo pitakonanipun. Sistem komplemen punika bab ingkang umumipun kita sinau babagan ing sekolah kedokteran, lan kita pikiraken minangka bagean saking respon imun tumrap infeksi. Sistem punika nandhani patogen lan sel ingkang rusak kangge diresiki. Nanging ing otak, sistem punika diprodhuksi sacara lokal, lan gadhah peran ingkang beda sanget.

Sajrone perkembangan normal, protein komplemen, utamane C1q ing sisih ndhuwur kaskade, menehi tag sinapsis sing berlebihan supaya mikroglia bisa ngethok, lan iku sehat lan minangka bagean saka cara otak nyaring sirkuit otak normal. Nanging, ing HD, sistem pangethok katon diaktifake maneh kanthi patologis, lan ana karya praklinis sing apik banget, utamane makalah dening Wilton lan kolega saka Nature Medicine saka taun 2023, sing nuduhake yen ing model Huntington, C1q menehi tag sinapsis kortiko-striatal [00:02:00].

Banjur mikroglia ngilangi, banjur sampeyan kelangan sambungan wiwit awal, lan iki ngetutake gejala awal ing HD. Lan iki dikuatake dening bukti postmortem manungsa amarga kita weruh manawa ing otak Huntington, kita weruh komponen komplemen klasik sing diregulasi ing sinaps. Lan pancen, yen kita ndeleng pasien, penanda aktivasi komplemen CSF kaya C4a mundhak, lan elevasi berkorelasi karo perkembangan penyakit lan stadium penyakit.

Dadi ana bukti mekanistik yen komplemen ora mung minangka saksi neuroinflamasi, nanging sejatine bisa dadi pendorong pemangkasan sinaptik sing ora normal lan nyebabake perkembangan penyakit kanggo akeh pasien.

Dr. Sarah Camargos: Kanggo dokter sing dudu ahli imunologi, apa tegese inhibisi C1q kanthi praktis? Napa C1q dipilih minangka target terapeutik?

Dr. Rajeev Kumar: Mesthi. Ing istilah praktis, kaskade komplemen minangka reaksi berantai, [00:03:00] lan C1q ana ing sisih paling ndhuwur. Iku molekul pangenalan. Sawise kaiket karo target, kabeh kedadeyan ing sisih hilir kanthi gerakan. Lan ANX005 minangka antibodi monoklonal sing kaiket C1q, kanggo nyegah supaya ora miwiti kaskade. Saiki, kita pengin miwiti saka sisih ndhuwur tinimbang sing ana ing sisih hilir amarga rong alasan.

Kapisan, yen sampeyan mblokir C1q, sampeyan nyegah penandaan sinaptik ing sumberé. Tinimbang nyoba ngresiki kabeh sawise penandaan wis kedadeyan lan sampeyan wis ngalami kerusakan, sampeyan bisa nyegah penandaan kasebut. Lan kapindho, cukup selektif. Sistem komplemen duwe pirang-pirang lengen. Sistem iki duwe jalur komplemen klasik, nanging uga duwe jalur alternatif lan lektin, nanging iki luwih konvergen ing C3.

Dadi, sampeyan mblokir ing C3, sampeyan nutup kabeh aktivitas sing dimediasi komplemen, sing bisa ndadekake sampeyan luwih rentan infeksi. Kanthi mung mblokir lengen komplemen klasik, kita ninggalake area liyane sing utuh, lan kita nerusake proses patologis sing kita pikirake minangka pemangkasan patologis, lan kita ninggalake jalur alternatif lan aktivitas pengawasan latar mburi sing utuh.

Muga-muga, kuwi wis cukup jelas. Kita pengin entuk penandaan sinaptik lan nyegah puteran neuroinflamasi sing luwih jembar.

Dr. Sarah Camargos: Dadi sampeyan ngurangi efek sing ora cocog karo target, ta? Nglakoni iki.

Dr. Rajeev Kumar: Ya. Lan pancen, ing panliten kita lan ing panliten gedhe sabanjure-- akeh panliten sing wis ditindakake karo ANX-003 iki, sing saiki duwe jeneng aneh sing diarani Tanruprubart. Ya, kuwi jenenge amarga saiki wis disetujoni dening FDA lan Asosiasi Medis Eropa kanggo sindrom Guillain-Barré.

Amarga iki, kita durung weruh infeksi serius sing ana gandhengane karo penekanan aktivitas komplemen iki kanthi narget C1q. Dadi kuwi fitur keamanan sing apik.

Dr. Sarah Camargos: Dadi panliten sampeyan nglaporake produk umur CAG utawa skor CAP. Apa sampeyan bisa nerangake kenapa ukuran iki makili nalika nyinaoni peserta lan peserta praklinis kanthi penyakit Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Mesthi. Nah, produk umur CAP utawa CAG, iki minangka cara kanggo nangkep paparan kumulatif sajrone urip kanggo efek beracun saka huntingtin mutan mung minangka nomer [00:05:00]. Dadi idenya yaiku beban penyakit gumantung saka tingkat ekspansi pengulangan CAG. Pengulangan sing luwih suwe luwih beracun lan nyebabake penyakit luwih awal, lan suwene wong kasebut urip kena pengaruh kasebut.

Dadi CAP nggandakake bab-bab iki bebarengan. Durasi, keruwetan ekspansi dikali umur, lan yen ngluwihi ambang batas, mula biasane dadi gejala. Dadi kaya ngrokok sajrone pirang-pirang taun. Gampang banget. Lan pancen, iki minangka cara sing apik kanggo nambah populasi pasien sing muncul awal utawa penyakit pra-gejala pungkasan, lan pancen ana ing njero jendela ing ngendi kita mikir yen kita bisa ngukur perkembangan ing panliten sing cukup cendhak lan nambah kanggo pasien sing cenderung entuk manfaat saka terapi kasebut.

Dr. Sarah Camargos: Mangga paring pitedah babagan asil lan penilaian panaliten panjenengan.

Dr. Rajeev Kumar: Mesthi. Iki minangka studi fase 1b multi-pusat, label terbuka, siji lengen. Dadi kabeh wong entuk obat aktif. Ora ana plasebo. Kita ndhaptar rong puluh wolu pasien. [00:06:00] Maneh, sangang puluh persen manifes, sepuluh persen telat pra-manifes. Kabeh wong dikonfirmasi sacara genetis, lan dheweke wis njaga fungsi. Dadi skor kamardikan paling ora wolung puluh saka satus.

Wiwitane, pasien nampa infus loading suwene rong puluh siji jam sing ditindakake alon-alon kanggo nyuda potensial efek samping, sing mesthi bisa dirembug dina iki. Pasien nampa dosis kapindho, sing diwenehake luwih cepet ing dina kaping lima utawa enem, banjur diwiwiti rong minggu sawise intervensi, dheweke nampa infus saben rong minggu nganti minggu kaping rong puluh loro.

Banjur pasien nindakake tindak lanjut sing terus-terusan kanggo nggoleki efek samping lan khasiat, uga penanda farmakokinetik lan farmakodinamik ing minggu kaping rong puluh papat, rong puluh wolu, lan telung puluh enem. Dadi dheweke duwe wektu perawatan rolas minggu, rong puluh papat minggu, lan banjur antarane minggu kaping rong puluh papat lan telung puluh enem, wektu istirahat rolas minggu.

Lan kuwi pancen menarik banget. Lan tujuan utamane, mesthi wae, yaiku keamanan lan toleransi, farmakokinetik obat ing serum lan CSF. Lan banjur kita [00:07:00] pengin nggoleki penanda farmakodinamik saka keterlibatan target, tingkat C1q, penanda komplemen hilir kayata C4a, C3, C3a, ditambah NfL minangka penanda cedera neurofilamen.

Dadi, kita uga duwe aktivitas klinis eksplorasi, sing cukup menarik. Dadi, kita ngevaluasi Skala Rating Huntington Terpadu Komposit, utawa cUHDRS, lan komponen-komponennya. Kalebu skor Kapasitas Fungsional Total, skor Modalitas Angka Simbol, maca tembung Stroop, lan uga, mesthi, skor Motor Total.

Dadi CUHDRS kuwi skor komposit sing nggabungake kabeh ukuran motorik lan kognitif fungsional iki ing siji ukuran, lan iki ana hubungane karo penurunan fungsional lan uga atrofi otak. Dadi, kita ora nindakake ukuran pencitraan ing panliten iki, nanging iki minangka perkara sing mesthi bakal kita pikirake ing panliten tindak lanjut.

Dr. Sarah Camargos: Lan apa temuan sing paling penting babagan keamanan lan keterlibatan target?

Dr. Rajeev Kumar: Mesthi. Dadi ayo padha ngrembug babagan target engagement [00:08:00] dhisik. Dadi kita entuk saturasi lengkap C1q ing serum lan CSF wiwit wiwitan, titik wektu paling awal, yaiku ing enem minggu. Lan target engagement iki terus-terusan sajrone periode perawatan lan banjur mboko sithik mudhun ing periode perawatan. Dadi tingkat obat CSF kurang, mung 2 - 25 persen.

Lan kuwi sing dikarepake karo antibodi monoklonal sing diwenehake IV. Nanging ana cukup sing ngliwati alangan getih-otak saengga kita weruh keterlibatan farmakodinamik. Lan sing menarik yaiku nalika sampeyan entuk saturasi lengkap C1q, iki micu ukuran keterlibatan target, sing sejatine C1q sing jenuh micu pembelahan fase cairan sing winates dhewe saka C4a.

Iki ora ana ing lumahing jaringan, mula ora ngrusak. Dadi iki minangka penanda. Lan iki sejatine bisa uga tanggung jawab kanggo sawetara reaksi sing ana gandhengane karo infus, sing bakal dakcritakake sakcepete. Lan banjur kita uga weruh pengurangan sing signifikan ing [00:09:00] penanda hilir aktivasi komplemen, kayata CSF, C3, lan C3a.

Lan peningkatan ing tandha-tandha komplemen iki terus nganti periode sawise perawatan. Saiki, babagan keamanan, ana rong perkara utama. Sing pertama yaiku nalika sampeyan menehi obat kasebut, saben pasien duwe reaksi sing ana gandhengane karo infus, lan iku cukup menarik lan dramatis. Lan iku alesan kenapa infus pertama suwe banget, rong puluh siji jam kanggo menehi obat kasebut...

Ya. Dadi sewengi. Iku dudu perkara sing gampang ditindakake amarga yen sampeyan nindakake alon-alon, reaksi sing bakal kurang parah bakal kedadeyan, lan sampeyan kudu menehi obat sadurunge nganggo penghambat H1 lan H2, asetaminofen, lan uga kortikosteroid. Lan iki nyuda keruwetan reaksi kasebut, sing umume ruam makulopapular.

Lan rasane gatel, gatel, lan sawetara wong bakal abang-abang. Iki cukup bisa diatasi. Ora parah. Umume pasien ngalami reaksi tingkat siji utawa tingkat loro, lan ilang. Lan sing menarik, iki koyone pseudoallergy [00:10:00] sing ana gandhengane karo aktivasi komplemen sing kedadeyan. Elinga reaksi fase cairan sing daksebutake, C4 nganti C4a, anafilaksis liyane sing dirilis, dudu sing dimediasi IgE.

Lan nyatane, yen sampeyan entuk saturasi C1q lengkap, sing kedadeyan karo dosis pertama, sampeyan ora bakal weruh ing dosis sabanjure. Pramila dosis liyane bisa diwenehake luwih cepet amarga sampeyan wis duwe aktivasi C1q lengkap. Sampeyan ora bakal entuk reaksi sing ana gandhengane karo infus iki. Dadi kuwi bab sing menarik banget, lan cocog banget karo mekanisme kerjane.

Masalah keamanan penting liyané yaiku efek samping sing muncul nalika perawatan, sing sawetara bisa dadi serius. Dadi, kita weruh fenomena autoimun ing pasien sing duwe ANA dhasar sing dhuwur. Dadi, siji pasien kena sindrom kaya lupus, siji wong kena ruminatus, lan siji wong kena anemia hemolitik autoimun.

Kabeh iki bisa dirampungake kanthi mandheg terapi lan/utawa nambani — Contone, pasien sing duwe sindrom kaya lupus diobati nganggo steroid lan [00:11:00] hidroksiklorokuin. Saiki, iki ora nggumunake amarga ana bukti sing nuduhake pasien sing kekurangan komponen komplemen awal kayata C1q bisa kena lupus.

Iki ndadekake iki dadi predisposisi. Kanggo panliten sabanjure, kita kudu duwe pemantauan ANA sing luwih agresif lan bisa uga ora kalebu pasien sing positif ANA lan pemantauan terus-terusan kanggo fenomena autoimun potensial. Amarga iki minangka panliten sing cendhak; pasien mung ngombe obat sajrone rong puluh papat minggu. Bisa uga ana luwih akeh fenomena autoimun kanthi penekanan sing luwih kronis, lan iku prekara sing kudu ditaksir ing panliten fase telu sing luwih dawa.

Dr. Sarah Camargos: Ya, nanging aku kelingan, sampeyan ngukur antibodi ANA ing kabeh mau ing garis dasar kurang saka 160.

Dr. Rajeev Kumar: Ya. Telung wong sing positif, sanajan titer sing relatif endhek, bisa nyebabake utawa bisa dadi predisposisi kanggo iki. Dadi mung ing telung pasien kasebut. Dadi kayane dadi tandha sing jelas. Lan iki kudu digatekake, aku [00:12:00] mikir, amarga panggunaan obat iki bisa uga saya nyebar, contone, ing sindrom Guillain-Barré utawa bisa uga ing penyakit neurodegeneratif liyane ing ngendi neuroinflamasi bisa uga dadi pendorong.

Dr. Sarah Camargos: Apa ana biomarker sing katon janjeni banget kanggo uji coba ing mangsa ngarep?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, pancen menarik amarga kita nemokake manawa tingkat dhasar aktivasi komplemen utawa aktivitas komplemen sing diukur nganggo rasio rasio C4a nganti C4 koyone bisa prédhiksi respon perawatan. Dadi C4a minangka tandha sepira aktif jalur komplemen klasik a-, lan saya tambah ing pasien kanthi manifestasi Huntington.

Kaya sing wis dakcritakake sadurunge, iki koyone ana gandhengane karo perkembangan penyakit lan stadium penyakit. Dadi, yen kita ngelompokake pasien sing duwe rasio C4a nganti C4 sing luwih dhuwur lan mbandhingake karo rasio sing luwih endhek, kita bisa ndeleng bedane. Pasien sing duwe rasio sing luwih dhuwur, koyone luwih akeh inflamasi saraf utawa aktivasi komplemen, [00:13:00] koyone nuduhake mupangat klinis.

Lan kita bisa nggunakake kuwi kanggo stratifikasi uji coba sabanjure lan uga bisa nambah populasi kita kanggo uji coba sabanjure. Lan penanda keterlibatan target saka kenaikan C4a lan penekanan C3a, C lan C3 iku penting banget. Dheweke ngonfirmasi manawa obat kasebut nindakake apa sing dikarepake. Obat kasebut tepat sasaran, aktif, lan nduweni efek sing awet kanggo nyegah aktivasi komplemen.

Siji bab sing nggawe kita kuciwa yaiku cahya neurofilamen. Lampune tetep stabil. Aku bakal ujar, lampune ora informatif ing kene. Iki panliten cendhak, mung rong puluh papat minggu. Kita ngerti yen ing HD, ana akeh variabilitas antar pasien ing tingkat NfL.

Rentang dinamis kanggo NfL cukup endhek ing HD, beda karo ing ALS, ing ngendi bisa cukup jelas. Lan, ana sawetara terapi, contone, ing ALS, sing nuduhake tingkat NfL bisa ditekan. Kita ora weruh ing kene. Iki minangka perkara sing kudu dipikirake ing [00:14:00] panliten sing luwih gedhe lan luwih dawa, lan iki nggawe aku mikir yen kita kudu luwih ngandelake ukuran pencitraan MRI volumetrik minangka penanda sekunder asil nalika kita nindakake uji coba Fase III double-blind, plasebo-controlled.

Dr. Sarah Camargos: Oke. Sanajan iki utamane panliten keamanan, apa ana sinyal klinis sing sampeyan anggep nyemangati, utamane ing subkumpulan pasien iki kanthi rasio C4/C4a?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, mesthi. Aktivitas komplemen dhasar sing luwih dhuwur iki, kaya sing sampeyan kandhakake, ing wong-wong sing duwe stabilisasi utawa perbaikan sajrone periode perawatan rong puluh papat minggu, lan iki terus nganti jendela perawatan, dene klompok aktivitas sing luwih murah mudhun meh padha karo kohort sejarah alam sing dijupuk saka, contone, saka panliten TRACK-HD.

Lan, yen sampeyan ndeleng pasien-pasien kasebut kanthi aktivitas komplemen sing luwih dhuwur, udakara 75% wong-wong kasebut saya apik, dene mung 36% saka tingkat aktivitas komplemen sing luwih endhek sing saya apik. Lan iki cukup seragam ing antarane ukuran fungsional, fungsi kognitif [00:15:00], lan uga fungsi motorik.

Dadi apik. Lan ana peningkatan ing minggu kaping enem, sing nuduhake yen iki dudu penekanan neurodegenerasi, nanging ana potensi penyelamatan neuron lan sinapsis sing ora berfungsi nanging durung mati kanthi mbusak C1q saka sinapsis kasebut. Sinapsis sing lara kasebut, kita bakal nyebutake, saiki dadi luwih fungsional, lan ana peningkatan simtomatik.

Kita kudu ndeleng apa sing kedadeyan karo terapi jangka panjang babagan potensi nyuda neurodegenerasi sekunder. Nanging aku mikir kita kudu cukup jelas lan jujur. Iki minangka panliten cilik, label terbuka, siji lengen, tanpa plasebo, lan analisis responden sing wis daktuduhake antarane aktivitas komplemen dhuwur lan endhek minangka analisis post hoc.

Senajan para peneliti, pasien, lan sponsor kabeh wuta amarga analisis kasebut ora ditindakake nganti sawise panliten rampung. Dadi iku apik lan menehi aku kapercayan babagan iki. Lan efek ing macem-macem ukuran klinis kasebut kabeh cukup seragam, lan iku menehi aku luwih percaya diri.

Nanging, [00:16:00] iki panliten cilik. Pertimbangan statistik yaiku, iki signifikan sacara statistik. Kita nindakake akeh perbandingan statistik, lan ora ana koreksi kanggo pirang-pirang perbandingan. Dadi kita kudu jujur ​​lan ngakoni watesan panliten kita, nanging iki minangka panliten sing ngasilake hipotesis sing apik banget.

Menehi kita kapercayan kanggo nerusake panliten sing gedhe banget. Nanging, iki mbantu mbuktekake konsep biologis kasebut.

Dr. Sarah Camargos: Lan apa sampeyan mikir inhibisi komplemen bisa ditrapake kanggo tahap penyakit sing luwih lanjut, ora mung ing Huntington awal?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, aku mikir mesthi bisa. Nanging, cara mekanistik iki kerjane nuduhake yen kita kudu luwih awal. Nyatane, sanajan nganti tahap pra-gejala amarga kita ngerti yen ana deposisi komplemen awal. Kita duwe akeh sinapsis lan akeh neuron sing bisa dilestarikake. Lan perbaikan gejala awal nuduhake yen kita bisa nylametake neuron sing isih urip lan lara, nanging durung mati [00:17:00]. Dadi kita pengin prédhiksi luwih awal sadurunge sinapsis lan neuron ilang. Saiki, ora ateges kita ora bisa duwe interaksi sing migunani ing penyakit tahap sabanjure, nanging kabeh iki nuduhake yen kita kudu luwih awal tinimbang mengko. Aku mikir kita pengin nggunakake ISS saiki kanggo ndhaptar pasien ing sawetara tahapan sing beda, amarga terapi iki dikembangake. Nanging aku mikir uji coba kontrol plasebo gedhe pisanan kudu ditindakake ing pasien sing duwe penyakit gejala awal utawa penyakit pra-manifestasi pungkasan. Sampeyan ngerti, ISS tahap awal telu, tahap loro, tahap pungkasan siji.

Dr. Sarah Camargos: Apa sistem komplemen utamane minangka tandha neurodegenerasi sing terus-terusan, utawa apa sampeyan percaya yen sistem kasebut aktif nyebabake perkembangan penyakit?

Dr. Rajeev Kumar: Aku mikir ana cukup akeh bukti yen iki sejatine pendorong tinimbang dadi wong sing ndeleng, kita bakal nyebutake. Dadi yen kita ndeleng bukti praklinis, ing model Huntington, yen kita mblokir C1q, iki njaga sinapsis lan nylametake defisit kognitif. Lan kita bisa ndeleng manawa aktivasi komplemen lan penargetan sinaptik [00:18:00] kedadeyan luwih awal, lan mundhut sinapsis katon kedadeyan luwih awal, ora mung minangka jejak pungkasan.

Kajaba iku, kita weruh manawa pasien sing duwe aktivasi komplemen sing luwih aktif yaiku sing nanggapi. Dadi nuduhake manawa iki sejatine minangka bagean saka sebab-akibat tinimbang mung biomarker. Iki, panliten kita, nyedhiyakake kasus sing luwih dipercaya manawa komplemen nyebabake kemajuan, nanging kita kudu ngonfirmasi iki ing panliten sing luwih gedhe lan luwih dawa. 

Dr. Sarah Camargos: Mesthi wae. Apa langkah sabanjure kanggo ngerti apa pendekatan iki pancen ngowahi perkembangan penyakit? Sampeyan ngomong babagan neurofilamen MRI, durasi sing luwih suwe...

Dr. Rajeev Kumar: Aku mikir kita kudu nindakake kabeh perkara kasebut. Kita kudu nindakake ukuran acak sing dikontrol plasebo kanthi wuta ganda. Kudu durasi sing cukup. Kudu nindakake sawetara perkara. Kita kudu ndeleng tingkat lan ukuran cUHGRS. Mudhun udakara siji poin saben taun. Efek sing signifikan sacara klinis yaiku mungkin rong puluh, telung puluh persen saya alon.[00:19:00]

Dadi aku bakal ujar manawa kita butuh panliten wolulas, rong puluh papat sasi. Kita kudu nemtokake lan ngayakake pasien sing duwe aktivitas komplemen sing dhuwur lan stratifikasi miturut kuwi. Mungkin dikuatake dening subkelompok biomarker sing dhuwur iki. Lan, kita kudu kalebu ora mung ukuran komplemen iki, NfL, nanging MRI volumetrik, aku mikir dibutuhake.

Dadi iki panlitene. Bakal butuh akeh gaweyan kanggo nindakake. Bakal mbutuhake akeh sumber daya. Aku ngarep-arep yen kita bakal nindakake. Lan aku mikir Eneaxon, sponsor, kepengin banget nindakake. Mesthi wae, sumber daya sing dibutuhake akeh banget. Eneaxon minangka perusahaan cilik. Aku ngarep-arep yen aplikasi kanggo sindrom Guillain-Barré bakal disetujoni. Perusahaan kasebut bakal miwiti duwe produk sing disetujoni, yaiku obat iki. Kita bakal duwe dana banjur kanggo nandur modal maneh kanggo entuk indikasi ing Huntington. Ayo padha ngarep-arep bab iku. 

Dr. Sarah Camargos: Apa inhibisi komplemen pungkasane bisa digabungake karo terapi sing nyuda huntingtin?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, aku mikir sacara mekanis iku masuk akal banget. Iku pancen rasional. Penurunan Huntingtin [00:20:00] ngetutake penggerak genetik hulu, ta? Protein huntingtin mutan dhewe, ekspansi somatik, panyebab utama. Inhibisi komplemen tumindak ing hilir, nglindhungi sinapsis saka akibat sing ngrusak saka penggerak genetik. Ing aktivasi mikroglial, kita kudu mikir babagan iki. Aktivasi mikroglial didorong dening huntingtin mutan. Iku duweni potensi ngeculake C1q, sing menehi tag sinaps, sing miwiti kaskade penguatan diri sing elek iki. Yen kita bisa ngalahake huntingtin mutan, ditambah kita bisa mengaruhi hilir aktivasi mikroglial lan nyuda pemangkasan sinaptik sing ora normal sing dimediasi C1q.

Kita bisa nyerang rong simpul sing beda bebarengan lan pancen duwe efek sing luwih gedhe. Nanging, nggabungake rong terapi iku rumit banget. Aku mikir kita kudu nuduhake efektifitas ing terapi sing nyuda huntingtin. Kita ana ing tingkat kasebut karo data uniQure anyar. Muga-muga ana persetujuan ing kana. Lan, aku mikir kita kudu nuduhake efektifitas terapi anti-C1q kanthi kapisah, banjur kita gabungke. 

Dr. Sarah Camargos: [00:21:00] Apik tenan. Apa sampeyan ngira strategi terapi iki bakal diterapake kanggo penyakit neurodegeneratif liyane, kaya sing sampeyan sebut, kaya sing kedadeyan karo Guillain-Barré?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, aku mikir ana akeh optimisme sing bisa uga kedadeyan amarga ana bukti yen, pemangkasan sinaptik sing berlebihan sing didorong sistem komplemen klasik bisa uga ana. Contone, ing penyakit Alzheimer, ana bukti sing nuduhake yen C1q menehi tag sinapsis sanajan sadurunge plak kedadeyan.

Yen sampeyan mblokir jalur kasebut, sampeyan bisa nyegah ilang sinaps lan bisa uga faktor genetik kaya APOE, TREM2 nguatake. Parkinson duwe sawetara asosiasi post-mortem lan biomarker. Ing ALS, ana deposisi komplemen ing neuron motor, nanging ana bukti liyane ing ALS sing bisa uga dudu penanda gedhe, utamane ing awal, bisa uga mengko. Aktivasi komplemen iku penting.

Dadi aku mikir, iku bisa dipercaya yen ana pasien utawa subkelompok pasien tartamtu ing saben penyakit neurodegeneratif kasebut sing aktivasi komplemen minangka pendorong penting. [00:22:00] Ukuran dhasar aktivitas komplemen iki bisa dadi cara kanggo nemokake pasien kasebut lan banjur bisa uga nindakake uji coba ing subkelompok individu kasebut ing penyakit neurodegeneratif sing beda-beda kasebut.

Dadi aku optimis. 

Dr. Sarah Camargos: Aku uga. Mesthi wae, iki isih riset tahap awal, mula pitakonan cepet yaiku keamanan, keterlibatan target, biomarker, lan apa uji coba kontrol sing luwih gedhe bisa nuduhake manfaat klinis sing migunani, ta?

Dr. Rajeev Kumar: Mesthi wae.

Dr. Sarah Camargos: Dadi, Dr. Rajeev, matur nuwun. Kita ngapresiasi wektu lan kekarepan sampeyan kanggo melu podcast iki, lan kita ngarep-arep bisa ndeleng kepiye riset iki berkembang lan nyumbang kanggo perawatan penyakit Huntington ing mangsa ngarep.

Dr. Rajeev Kumar: Matur nuwun kanggo kesempatan iki.

Dr. Sarah Camargos: Matur nuwun. [00:23:00]