ERNA: Biomarker neurofisiologis sing luwih anyar kanggo ngotomatisasi pemrograman DBS

Dhèwèké ahli saraf ing Departemen Ilmu Saraf Florey ing Universitas Melbourne, Australia lan calon PhD. Sugeng rawuh, Dr. Nagao. 

Dr. Kanae J. Nagao: Matur nuwun sampun ngundang kula.

Dr. Mitra Afshari: Kita seneng banget duwe sampeyan lan dina iki, kita pengin ngrembug, artikel anyar sing sampeyan terbitake kanthi irah-irahan "Automating Subthalamic Deep Brain Stimulation Programming with Evoked Resonant Neural Activity, ERNA in Parkinson's Disease."

Lan iki diterbitake April kepungkur, ing jurnal "Movement Disorder", PI senior ing karya kasebut yaiku Wesley [00:01:00] Thevathasan, penasihat PhD sampeyan. Dadi Dr. Nagao, apa sampeyan bisa miwiti kanthi menehi latar mburi babagan awake dhewe lan karya sing wis sampeyan lakoni bubar iki?

Dr. Kanae J. Nagao: Dadi aku ahli saraf sing saiki kerja ing Melbourne, Australia, lan saiki lagi nggarap PhD. Lan karyaku utamane fokus ing njelajah kepiye carane kita bisa nerjemahake biomarker anyar sing potensial iki, ERNA, utawa aktivitas saraf resonansi sing ditimbulake, lan muga-muga nyoba lan ningkatake pemrograman DBS lan potensial minangka penempatan prospek.

Dr. Mitra Afshari: Apik tenan. Dadi Dr. Nagao, ana akeh omongan ing jagad neuromodulasi babagan osilasi beta. Kuwi osilasi 13 nganti 30 hertz. Dheweke uga nyebutake potensial medan lokal pita beta, daya beta. Dadi daya beta minangka penanda neurofisiologis bradikinesia lan patologi sing ndasari penyakit Parkinson.

[00:02:00] Lan sejatine, daya beta minangka dhasar sistem DBS loop tertutup sing kasedhiya sacara komersial saiki, ing ngendi kita bisa ngrasakake kanthi wektu nyata nalika ana disfungsi lan banjur ngrangsang kanthi wektu nyata mung nalika disfungsi kasebut kedadeyan. Nanging saliyane stimulasi loop tertutup wektu nyata kasebut, apa sing bisa dibantu dening penanda neurofisiologis sing sampeyan sinau iki yaiku nyederhanakake proses DBS kaya sing sampeyan rujuk kanggo mbantu para programer nemtokake ing ngendi sing paling apik kanggo ngrangsang pasien, amarga pancen ana akeh pilihan ing sadawane prospek. Paling ora ing Amerika Serikat, kita saya luwih nyaman nggunakake prospek kanthi nganti 16 kontak sing uga duwe arah. Lan kaya sing sampeyan sebut ing makalah kasebut, pemrograman adhedhasar dokter tradisional umume heuristik. Dadi, apa ora luwih becik yen duwe sesuatu sing luwih objektif?

Pitakonku sing pertama kanggo sampeyan, Dr. Nagao, sadurunge kita nyinaoni luwih jero [00:03:00] manuskrip sing wis sampeyan terbitake yaiku, apa sampeyan bisa crita luwih akeh babagan ERNA lan kaluwihan apa sing bisa diwenehake dibandhingake karo daya beta minangka penanda neurofisiologis kanggo neuromodulasi ing PD?

Dr. Kanae J. Nagao: Mesthi. Dadi ERNA iku sinyal saraf amplitudo gedhe sing ditimbulake kanthi menehi stimulasi ing area otak tartamtu, kayata STN lan GPi. Lan iku minangka bentuk gelombang osilasi, mula katon sinusoidal, lan yen sampeyan menehi semburan lan mandheg menehi stimulasi, bakal bosok suwe-suwe. Lan ana sawetara klompok sing nyinaoni mekanisme neurobiologis ERNA.

Nanging pangertene yaiku bisa uga iki nggambarake keterlibatan jaringan sing bisa uga ana gandhengane karo penyakit Parkinson lan kondisi liyane kaya distonia. Dadi klompok liyane sing nggunakake pemodelan komputasi lan model tikus wis ngusulake manawa bisa uga iki nggambarake aktivitas timbal balik antarane STN lan [00:04:00] GPe.

Lan klompok liyane nemokake manawa bisa uga luwih akeh aktivasi STN dening korteks liwat jalur hiperdirek. Lan wis ana akeh karya sing njanjeni sadurunge iki sing nuduhake manawa ERNA bisa dadi biomarker sing apik kanggo pemrograman. Dadi amplitudo ERNA katon paling gedhe ing STN dorsal.

Lan nalika nggunakake kabel non-arah, ana panliten sing nuduhake korelasi antarane endi amplitudo ERNA paling gedhe lan korelasine apik karo endi sing dipilih dokter minangka kontak pemrograman optimal. Kajaba iku, kontak ing endi amplitudo ERNA paling gedhe uga padha karo kontak sing duwe manfaat klinis paling dhuwur kanggo pasien sacara klinis. Nanging iki dudu panliten prospektif. Nanging kita ngerti yen ERNA terlokalisasi ing dorsolateral lan duwe korelasi positif karo daya beta. Lan aku kira ing endi [00:05:00] bisa uga duwe kauntungan tinimbang potensial medan lokal yaiku sepira gedhene amplitudo. Dadi pirang-pirang atus mikrovolt, lan tegese rasio signal-to-noise luwih apik.

Lan sanajan dilemahake dening, contone, anestesi umum, amarga amplitudo sing gedhe, efek kasebut rada luwih kuat, mula kita isih bisa ngrekam kanthi gampang. Lan sing ditemokake yaiku distribusi spasial ERNA ing sadawane kabel, mula amplitudo relatif ing saben elektroda tetep dijaga ing anestesi umum.

Dadi kuwi pancen migunani banget. Lan aku kira sing positif yaiku bisa direkam kanthi cepet nalika operasi, sing penting banget nalika kita pengin nyoba lan nyuda dampak ing alur kerja bedhah.

Dr. Mitra Afshari: Mesthi. Dadi sing dakrungu minangka ringkesan yaiku ERNA ditimbulake dening stimulasi, lan ERNA bisa uga relevan banget ing operasi DBS turu ing ngendi anestesi umum digunakake, lan, iki minangka jinis operasi sing disenengi pasien [00:06:00], ta? Logis. lan aku, mikir sampeyan ngrujuk iki, ing panjelasan sampeyan, yaiku ing taun 2022, klompok sampeyan nerbitake karya, ing ngendi sampeyan ngrekam osilasi beta lan ERNA intraoperatif, lan sampeyan nyinaoni endi saka telu kasebut, beta versus ERNA versus anatomi, sing paling apik kanggo prédhiksi kontak sing pungkasane dipilih kanggo stimulasi kronis ing 47 pasien STN DBS karo PD.

Lan kaya sing wis koksebutake, panliten khusus iki minangka panliten retrospektif. Lan saka telu kasebut, kowe nemokake yen ERNA ana ing 80%, anatomi ana ing 67%, lan beta ana ing 50%. Dadi, kayane, panemuan sadurunge iki sing dadi bahan bakar langkah sabanjure lan panliten sing lagi dirembug dina iki.

Dr. Kanae J. Nagao: Ya, bener. Sanajan panliten kasebut ana ing kohort utama non-arah, lan saiki nalika [00:07:00] kita duwe utama arah sing apik banget sing duwe kontrol arus independen. Dadi kita duwe kemampuan kanggo fraksinasi arus kanthi resolusi spasial sing luwih akeh. Lan aku mikir iki ing ngendi ERNA duwe peran amarga amplitudo sing gedhe, kita bisa nyedhiyakake resolusi spasial babagan carane fraksinasi arus. Iku bakal luwih gampang tinimbang karo potensial medan lokal ing ngendi potensial kasebut cilik banget. Dadi aku kira intine yaiku kita ora nyoba ujar manawa ERNA luwih apik utawa bakal ngganti potensial medan lokal. Kita nyoba nambah alat kanggo pemrograman DBS sing bisa migunani ing aspek sing beda utamane nyoba nambah efisiensi periode pemrograman DBS awal, sing pancen angel banget kanggo pasien.

Dr. Mitra Afshari: Mesthi. Iku pancen mbantu menehi perspektif. Dadi ing panliten iki sing lagi dirembug dina iki, Dr. Nagao, tujuane yaiku kanggo ndeleng dhisik apa sampeyan bisa nggunakake ERNA intraoperatif kanggo ngasilake konfigurasi pemrograman [00:08:00] kanggo STN DBS, lan banjur sing nomer loro, kanggo ndeleng kepiye konfigurasi kasebut dibandhingake karo pemrograman klinis tradisional adhedhasar-- sing ditindakake para ahli ing klinik lan pemrograman sing dipandu gambar.

Dadi aku mung arep ngringkes apa sing aku ngerti minangka metode panlitenmu, lan, mesthi wae koreksi aku yen aku salah utawa yen ana rincian sing aku luput. Dadi panliten iki ditindakake ing 12 pasien STN DBS PD. Iki minangka pasien sing direkrut ing telung pusat ing Melbourne.

Kabeh pasien diimplantasi dening ahli bedah saraf sing padha. Operasi kasebut ditindakake miturut alur kerja standar operasi berbasis pigura stereotaktik lan dipandu MER. Sawetara operasi ditindakake kanthi anestesi umum, sawetara ditindakake kanthi tangi. Kabel Boston Scientific Cartesia wolung kontak digunakake ing ngendi rong tingkat tengah minangka kabel sing tersegmentasi lan sistem kasebut beroperasi ing pirang-pirang kontrol arus independen [00:09:00], yaiku MICC, sing ngidini fraksinasi sing sampeyan omongake.

STN dorsolateral dadi target, lan nalika sampeyan nganalisa kanthi sistematis apa kabel kasebut diselehake kanthi apik kanthi ndeleng sepira adoh saka titik manis individu, dheweke diselehake kanthi apik sajrone siji koma rong milimeter saka titik manis sing diestimasikake. Pemrograman sing dipandu gambar ditindakake liwat Guide XT, sing nggunakake BrainLab, lan sampeyan ndeleng asil pemrograman saka telung paradigma pemrograman sing beda saka siji sisih, hemibody sing paling kena pengaruh, udakara patang nganti enem wulan saka implantasi DBS.

Apa kuwi kabeh bener?

Dr. Kanae J. Nagao: Kabeh kuwi bener, ya. Lan aku mikir kuncine yaiku pasien-pasien iki, kaya sing sampeyan kandhakake, ana ing posisi sing apik. Dadi ora mung sacara anatomis, nanging nalika kita ndeleng asil pasca operasi patang sasi, skor off-medication on stimulation [00:10:00] meh padha karo skor preoperatif on-medication. Dadi dheweke wis nindakake kanthi apik.

Dadi ana sing kudu ditimbang

Dr. Mitra Afshari: Kuwi poin sing apik. Dadi aku ngerti asilé gegayutan karo asil motorik sing mbandhingaké telung klompok sing béda. Nanging aku seneng banget krungu, lan aku mikir pamirsa kita bakal seneng krungu asil panliten iki nganggo tembungmu dhéwé minangka peneliti utama.

Dr. Kanae J. Nagao: Mesthi. Dadi sing ditindakake yaiku pasien-pasien iki wis diprogram miturut standar perawatan dening dokter. Dadi kita duwe program dokter sing dioptimalake kanggo dibandhingake, lan kaya sing sampeyan kandhakake, duwe program sing digawe GuideXT utawa program sing dipandu GuideXT kanggo dibandhingake. Nanging wong-wong iki ngalami penilaian akut patang nganti nem wulan sawise operasi.

Dadi ing sawijining dina, telung program iki dibandhingake, mula sesi kasebut cukup angel sajrone patang nganti limang jam. Dheweke duwe stimulasi washout. Program-program kasebut banjur ditrapake kanthi urutan [00:11:00] sing diimbangi kanthi washout ing antarane, supaya bisa nyuda gangguan saka efek urutan. Lan sing narik kawigaten kita yaiku mbandhingake skor hemi body DBS MDS-UPDRS III kanggo saben program dibandhingake karo skor stimulasi OFF ing dina kasebut, banjur ndeleng persentase peningkatan kasebut uga. Lan sing nyenengake banget, kita nemokake yen sing pertama, kabeh telung program luwih apik ing stim dibandhingake karo stim OFF, sing mesthi nentremake. Nanging program ERNA ing skor stimulasi padha karo dokter lan pencitraan, lan persentase peningkatan sing udakara pitung puluh enem persen, bisa dibandhingake karo program dokter, sing sewidak sangang persen, lan pencitraan, sing wolung puluh loro persen.

Lan kita uga pengin ngetung kemungkinan bedane respon levodopa pra-operasi amarga iku penting. Dadi kita ngetung rasio respon motorik, sing intine mbandhingake persentase peningkatan MDS-UPDRS [00:12:00] III karo respon levodopa pra-operasi. Tegese yen dheweke duwe rasio siji utawa luwih, intine dheweke cocog karo respon levodopa kasebut utawa ngluwihi, tegese asil sing apik. Lan maneh, kita nemokake yen ERNA nindakake kanthi apik, mula rasio respon motorik yaiku siji, lan ora beda karo pandhuan i-imaging, sing siji poin siji, lan dokter, sing siji poin sanga. Sing penting, kita pengin mesthekake yen iku program sing bisa ditoleransi, lan ambang efek samping, maneh, meh padha. Lan plateau terapeutik uga padha. Saiki, plateau terapeutik kasebut rada beda karo apa sing dingerteni sawetara wong minangka ambang terapeutik. Dadi ambang terapeutik asring minangka arus minimal ing ngendi wong wiwit entuk manfaat klinis sing signifikan. Nanging ambang terapeutik iki luwih minangka arus nalika pasien duwe nadir utawa skor MDS-UPDRS III paling apik lan stabil ing skor kasebut.

Dadi angka-angka kasebut pancen katon rada luwih dhuwur tinimbang sing dikarepake kanggo ambang terapeutik [00:13:00] khas. Nanging intine yaiku iki meh padha.

Dr. Mitra Afshari: Dadi ringkesane, sampeyan nemokake yen ERNA minangka paradigma prediktif sing apik kanggo pemrograman.

Dr. Kanae J. Nagao: Inggih. Kita uga pengin mbandhingake, apa ana bedane sistematis babagan ngendi kita program nggunakake ERNA dibandhingake karo dokter lan pencitraan? Dadi kita wis makili saben program iki minangka titik tengah bobot ing ngendi arus difraksinasi.

Lan sing menarik, kita nemokake manawa program ERNA katon ngrangsang udakara siji milimeter luwih akeh menyang ventral menyang program sing dipandu pencitraan lan udakara 0.8 milimeter luwih akeh menyang ventral menyang program sing dipandu dokter.

Dr. Mitra Afshari: Aku wis maca kuwi lan aku kepengin weruh banget. Dadi ERNA rata-rata udakara sak milimeter ventral lan udakara 0.3 milimeter posterior. Apa kuwi bener? Paradigma pemrograman klinis.

Dr. Kanae J. Nagao: Iya, nuwun sewu. Aku salah ngomong [00:14:00] sadurunge. Iku sak milimeter luwih akeh tinimbang klinis.

Dr. Mitra Afshari: Ora usah kuwatir. Lan sampeyan nemokake kuwi minangka kesamaan. Kuwi pancen menarik. Dadi bisa uga ana sing ana gandhengane karo iki. Lan kepiye pendapat sampeyan babagan kuwi? Apa hipotesis sampeyan ing kana?

Dr. Kanae J. Nagao: Aku mikir iki panemuan sing menarik banget, amarga iki nuwuhake kemungkinan yen ERNA bisa uga ana ing lokasi sing beda karo apa sing biasane kita pikirake minangka hotspot klinis. Lan, apa amarga cedhake karo lintasan tartamtu utawa serat tartamtu? Ora jelas.

Kita ora nindakake pemetaan DTI kanggo njelajah luwih lanjut, nanging kuwi bakal dadi dalan sing menarik kanggo dijelajahi. Mesthi wae, iki wis diajokake dening klompok liyane. Dadi contone, ana sing nemtokake hotspot ERNA, lan kuwi rada luwih ventral lan luwih cedhak karo wates antarane asosiasi lan subdomain motor STN.

Dadi iki pancen ngungkit poin sing menarik. Nanging aku kira kita winates amarga kita ora bisa mbantah kanthi lengkap yen iki minangka cara [00:15:00] kanggo ngrekam ERNA sing wis ditemokake bias ventral potensial iki. Dadi kita kudu njelajah apa ana kebingungan saka protokol rekaman kita sing bisa ngungkit iki.

Dr. Mitra Afshari: Ngerti. Pancen menarik apa sing sampeyan sebut babagan kemungkinan nggabungake DTI. Aku mesthi bisa ndeleng iku, minangka langkah sabanjure. Ing makalah kasebut, Dr. Nagao, sampeyan duwe gambar, conto fraksinasi saiki nggunakake ERNA kanggo salah sawijining peserta sampeyan. Lan sing dakdeleng ing gambar iki yaiku ana jumlah fraksinasi sing signifikan.

Dadi mung kanggo ngringkes, ana 22% ing salah sawijining kontak, salah sawijining kontak sing disegmentasi. Kontak sing jejer duwe 8%, banjur ing ndhuwure, ana 52% ing kontak lan kontak sing jejer duwe 18%. Kita ora duwe tabel kabeh amplitudo stimulasi pungkasan kanggo 12 pasien ing saben telung paradigma pemrograman, nanging sampeyan nyebutake [00:16:00] yen stimulasi arah mung dipilih kanggo salah siji saka 12 pasien nalika, dheweke nindakake pemrograman klinis, sing tegese meh kabeh setelan pemrograman klinis kanggo pasien nyedhiyakake stimulasi omnidirectional versus kanggo setelan sing diprogram ERNA sangang pasien kasebut arah, lan kanggo setelan pemrograman sing dipandu gambar, sangang pasien kasebut arah.

Dadi iki pancen menarik banget kanggo aku. Dadi pitakonanku yaiku, yen ora ana bedane asil motorik saka stimulasi antarane telung paradigma pemrograman iki, apa bisa uga, stimulasi ing resolusi dhuwur kaya ngono kanthi fraksinasi kompleks ora mesthi penting, lan sing penting yaiku sampeyan mung ngrangsang ing STN dorsolateral sing apik [00:17:00] lan mungkin asil kasebut bisa dadi cerminan saka sadapan sing ditanam kanthi apik banget?

Apa sampeyan mikir babagan iki?

Dr. Kanae J. Nagao: Aku mikir kuwi poin sing apik lan iki bali menyang kasunyatan manawa karo populasi kita, kita duwe prospek sing apik. Lan sanajan kuwi apik kanggo populasi kita, iki uga watesan babagan sepira bisa digeneralisasi asil kasebut. Lan kanggo poin sampeyan babagan arah lan sepira penting lan apa resolusi arah sing penting, aku ora mikir yen kuwi durung dingerteni.

Mesthi wae karo-- sanajan nganggo piranti lunak anyar sing dipandu pencitraan kaya Illumina sing nyedhiyakake fraksinasi lan kombinasi sing edan, pira bedane klinis sing digawe? Kita isih durung yakin. Nanging sing menarik, nalika kita ndeleng asil kita, piranti lunak sing dipandu pencitraan pancen luwih apik tinimbang program dokter sanajan dheweke ana ing lokasi sing relatif padha ing ngendi dheweke menehi stimulasi.[00:18:00] 

Dadi mungkin kuwi nuwuhake kemungkinan amarga bedane utama antarane iki yaiku arah. Iki nuwuhake kemungkinan manawa isih signifikan sanajan ing populasi sing apik. Nanging mesthi, kita duwe ukuran populasi sing cilik banget. Kita duwe prospek sing apik.

Kita perlu ngembangake riset menyang populasi sing luwih gedhe ing ngendi ana luwih akeh offset menyang lokasi stimulasi sing ideal lan ndeleng apa arah kasebut menehi tingkat keuntungan sing ora kita deleng ing kene. Nanging aku kira watesan liyane yaiku kita nindakake siji hemibody lan ngevaluasi perbaikan ing hemibody sing paling parah kena pengaruh.

Dadi ana watesan karo kuwi uga.

Dr. Mitra Afshari: Dadi ana akeh panliten ing mangsa ngarep sing bisa ditindakake ing kene, ta? Dadi ngembangake kohort sampeyan, nindakake loro-lorone, ndeleng stimulasi kronis, ta? Lan apa ERNA owah saka wektu ke wektu kanthi potensial. Dadi aku bisa ndeleng kabeh mau ditindakake [00:19:00]. Temuan penting liyane sing sampeyan omongake sadurunge yaiku, persentase peningkatan UPDRS motor ora beda antarane pasien sing diprogram nggunakake konfigurasi ERNA, apa ERNA ditangkap ing kahanan tangi versus apa ditangkap ing anestesi umum.

 Dadi, kanthi tembung liya, prediksi ERNA akurat, ora preduli nalika lagi tangi utawa turu. Lan apa implikasine? Kepiye bedane karo daya beta, yen sampeyan pengin mbaleni poin-poin sing wis sampeyan gawe sadurunge ing diskusi kita?

Dr. Kanae J. Nagao: Aku mikir iki minangka salah sawijining kaluwihan utama ERNA, yaiku kekuwatane nalika dibius umum. Pusat sing beda-beda nggunakake metode bedhah sing beda-beda, nanging kita pengin iki kasedhiya kanggo populasi sing luwih akeh. Kita pengin asil sing apik bisa ditindakake kanggo kabeh populasi DBS. Kita ora pengin diwatesi mung kanggo pasien sing wis tangi.

Dadi kasunyatan manawa ana ing anestesi umum ora mengaruhi [00:20:00] iki minangka kauntungan potensial ERNA sing gedhe banget.

Dr. Mitra Afshari: Mesthi. Aku mikir kuwi poin sing apik banget, yaiku maneka warna cara wong ditanam saiki pancen gedhe banget. Dadi iki bisa dadi potensi nggunakake ERNA ing pirang-pirang pusat. Banjur apa sampeyan bisa nerangake marang kita, Dr. Nagao, lan iki bakal dadi pitakonan pungkasanku. Aku ngerti aku wis ngajokake sawetara pitakonan sing cukup angel marang sampeyan. Apa implikasi praktis potensial saka kasunyatan manawa rekaman ERNA ing OR mung mbutuhake 45 detik saben lead? Aku mikir sampeyan wis kasebut sadurunge yen iku uga minangka kauntungan praktis sing apik saka ERNA.

Dr. Kanae J. Nagao: Ya. Dadi iki mung nuduhake kepiye ERNA bisa diintegrasi kanthi lancar menyang alur kerja bedhah. Mung kanggo njlentrehake, iki direkam saka kabel DBS dhewe, mula ora perlu nambahake elektroda liyane kanggo ngrekam. Dadi iki nduweni dampak minimal marang risiko bedhah lan wektu bedhah, lan [00:21:00] banjur bisa diinterpretasikake sawise bedhah.

Lan kaya sing wis kasebut, iki cukup objektif mung kanthi ndeleng amplitudo sinyal kasebut. Dadi aku mikir iki minangka kauntungan penting liyane amarga ora mung kudu ngerti sepira apike ERNA minangka, minangka biomarker, nanging uga kudu praktis supaya migunani sacara klinis.

Dr. Mitra Afshari: Apik banget. Dadi aku pengin matur nuwun, Dr. Nagao. Iki pancen diskusi sing sugih. Iki minangka topik sing cukup rumit. Rada angel dijlentrehake liwat podcast, nanging sampeyan nindakake tugas sing apik banget kanggo ngringkes kabeh, lan aku pengin matur nuwun kanggo karya sing sampeyan lakoni lan klompok sampeyan kanggo pungkasane nambah DBS kanggo kabeh pasien, lan tenan, kanggo nggampangake proses kasebut kanggo panyedhiya kita uga. Dadi aku pancen ngarep-arep kabeh karya sampeyan ing mangsa ngarep, karo klompok sampeyan sing apik tenan. Dadi matur nuwun wis ngluangake wektu kanggo melu podcast iki dina iki, lan pamit.

Dr. Kanae J. Nagao: Matur nuwun. [00:22:00] [00:23:00]