DaxibotulinumtoxinA kanggo distonia serviks

Prof. Luxman Bahru: Matur nuwun sampun ngundang kula.

Dr. Todd Gross: Inggih, matur nuwun sampun ngundang kula.

Dr. Sara Schaefer: Dadi kanggo miwiti sethithik latar mburi ing kene. Panliten sampeyan nyinaoni toksin botulinum sing relatif anyar, DaxibotulinumtoxinA utawa DAXI utawa [00:01:00] Daxxify sing dicekak kanggo perawatan distonia serviks. Kita duwe papat toksin botulinum liyane sing digunakake ing praktik klinis reguler kanggo perawatan gangguan gerakan, kalebu Botox, Xeomin, BioBlock, lan Dysport.

Apa panjenengan saged nerangaken rumiyin babagan kabutuhan perawatan distonia serviks kanthi kemodenervasi ingkang dereng kacukupi, Dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Mesthi. Amarga ana pirang-pirang preparat racun botulinum ing pasar, saben preparat duwe wates umur 12 minggu.

Wong ora bisa nyuntikake obat kurang saka 12 minggu. Sanajan wis tekan 12 minggu, isih ana wong sing ngalami efek yo-yo, lan gumantung saka literatur, nganti 80% wong bakal ngalami wektu tundha wiwit disuntik nganti ngrasakake manfaat sawetara minggu. Lan sadurunge tekan 12 minggu kasebut, efek kasebut bakal mudhun, lan kaya sing dialami akeh wong, efek kasebut bakal ana wolung nganti 10 minggu sanajan sajrone 12 minggu kasebut.

Daxibotulinumtoxin nduwé kabutuhan sing durung kacukupi sing didandani kanthi menehi respon durasi sing luwih dawa, lan kita [00:02:00] bakal ngrembug babagan kuwi ing artikel kasebut lan muga-muga ing podcast iki. 

Dr. Sara Schaefer: Ya. Lan mungkin sampeyan bakal ngrembug iki sethithik, Dr. Gross, karo pitakonan sabanjure, yaiku, apa DAXI sacara kimia padha utawa beda karo racun botulinum liyane sing digunakake?

Dr. Todd Gross: Ya. Dadi ana telung komponen ing kene. Kaping pisanan, Daxxify diformulasikake nggunakake molekul neurotoksin 150 kilodalton sing bebas saka protein aksesori. Antarane, racun botulinum sing disetujoni kanggo digunakake ing distonia serviks, ana sawetara. Sawetara duwe molekul 150 kilodalton, sawetara duwe variabel nganti biasane 500 kilodalton, lan sawetara duwe 900 kilodalton.

 Ndhuwur 150, sampeyan bakal weruh kalebu protein aksesoris. Kapindho, Daxxify diformulasikake nganggo peptida proprietary sing diisi positif, sing digunakake kanggo stabilisasi. Lan kaya sing wis dirembug ing makalah iki, peptida kasebut kaiket sacara elektrostatik karo neurotoksin inti. Iki wis dituduhake bisa nambah pengikatan racun [00:03:00] menyang permukaan neuronal, lan nambah pembelahan SNAP 25 kanthi cara sing gumantung karo dosis.

Lan pungkasanipun, Daxxify ora nggunakake albumin serum manungsa ing formulasi, kaya bot liyane sing disetujoni. Ngilangake HSA ngindhari risiko transmisi virus sing bisa ngancani panggunaan HSA ing proses manufaktur. Iki uga nyebabake, barang sing umur simpan stabil ing suhu kamar.

Dr. Sara Schaefer: Oh, menarik. Dadi kuwi bisa dadi pilihan kanggo Seksi-Seksi Yéhuwah, contoné, sing ora bisa nggunakake racun botulinum liyané utawa milih ora amarga kapercayan agamané babagan disuntik nganggo bahan manungsa liyané, ta?

Dr. Todd Gross: Mesthi.

Dr. Sara Schaefer: Ing taun 2023, Daxxify disetujoni dening FDA ing Amerika Serikat kanggo perawatan distonia serviks sawise uji klinis nduduhake khasiat lan mupangat sing luwih suwe dibandhingake karo durasi sing dilapurake kanggo racun liyane, kaya sing sampeyan sebut, Dr. Bahroo. [00:04:00] Apa sampeyan bisa nyritakake kanthi ringkes babagan uji coba sadurunge sing nyebabake persetujuan FDA kasebut lan mung ringkesan singkat babagan protokol lan apa sing ditemokake sing nyebabake persetujuan kanggo latar mburi ing makalah sampeyan?

Dr. Laxman Bahroo: Mesthi. Dadi ana rong uji coba fase telu sing ndadékaké persetujuan. Sing pertama yaiku ASPEN-1.

Iki minangka uji coba kontrol plasebo acak, tindak lanjut injeksi tunggal, nganti udakara 36 minggu, lan dosis kasebut umume plasebo daxibotulinumtoxin 125 unit lan 250 unit. Lan umume, efek kasebut yaiku kanggo ndeleng manfaat versus plasebo kanggo kaloro dosis kasebut. Saiki, mesthi wae, sing menarik yaiku loro-lorone nuduhake manfaat, efek samping sing relatif sithik babagan disfasia utawa kelemahan otot, banjur ana ekstensi label terbuka, sing ngetutake individu nganti udakara setaun.

Dosis banjur dititrasi nganti udakara 300 unit, lan maneh, bagean keamanan data kasebut dideleng maneh, diulang kaya sing dideleng karo ASPEN-1 uga. Lan kuwi rong panliten sing nyebabake persetujuan. Mesthi wae, label saben [00:05:00] FDA, dosis maksimal yaiku 250 unit adhedhasar uji coba kontrol plasebo, dudu label terbuka 300 unit.

Dr. Sara Schaefer: Ya, kita bakal ngrembug babagan kuwi mengko. Dadi kita wis ngrembug babagan FDA AS lan persetujuane. Apa sampeyan bisa ngrembug babagan panggunaan lan persetujuan Daxxify kanggo panggunaan ing njaba Amerika Serikat kaya saiki, Dr. Gross?

Dr. Todd Gross: Mesthi. Lan kaya sing wis koksebutake, Daxxify wis disetujoni kanggo rong indikasi ing Amerika Serikat.

Iki disetujoni kanggo indikasi dermatologis, garis glabellar, ing taun 2022 lan kanggo distonia serviks ing taun 2023. Wiwit kuwi, wis disetujoni kanggo loro indikasi kasebut ing China ing taun 2024 lan kanggo loro indikasi kasebut ing Australia ing taun 2024.

Dr. Sara Schaefer: Lan kepiye sampeyan nindakake panliten lan apa sing sampeyan temokake ing panliten sampeyan, Dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Dadi program pengalaman pratinjau iku sejatine minangka cara kanggo individu entuk pengalaman ing jagad nyata ing njaba setelan uji coba, sing minangka uji coba penting fase telu.

16 praktik [00:06:00] dipilih adhedhasar praktik gangguan gerakan, adhedhasar pengalaman karo racun botulinum. Total ana 234 pasien sing didaftarkan, nganti telung siklus. Ora kabeh wong bisa tekan telung siklus, nanging telung siklus. Lan mesthi wae, tujuan utama yaiku kanggo ndhaptar pasien sing duwe masalah gampang luntur.

Lan kira-kira 88% individu ngalami toksin botulinum, 12% ora naif. Mayoritas saka persentase wong sing sadurunge ngalami, kira-kira telung prapat, sejatine ngalami gejala terobosan sadurunge 12 minggu. Kira-kira 15% ujar manawa dheweke seneng karo perawatan sadurunge, nanging maneh, telung prapat individu kasebut ngalami gejala terobosan.

Sadurunge kuwi, dheweke digawa mlebu, lan kanggo wong-wong sing sadurunge kena racun botulinum, dosis awal rata-rata yaiku udakara 244 unit. Dadi ana ing sisih ndhuwur data Aspen, nanging maneh, ing kisaran kasebut. Lan banjur ing saben siklus, antarane siklus siji lan siklus loro, dheweke dititrasi lan dititrasi maneh.

Lan kita entuk rong klompok [00:07:00] individu sing diobati kanggo gejala terobosan dibandhingake karo individu sing diobati kanggo njaga gejala sing stabil. Rata-rata kisaran dosis yaiku 244 kanggo siklus pertama, 294 kanggo siklus kapindho, lan kira-kira 315, kanthi dosis rata-rata udakara 300 unit.

Dadi kuwi cocog karo panliten label terbuka Aspen. Saiki, karo kuwi, ana rong klompok, kaya sing wis dakcritakake. Klompok sing dititrasi luwih akeh dititrasi amarga dheweke wis ngalami gejala sadurunge siklus injeksi sabanjure. Ing sisih liya, individu sing njaga manfaate, titrasine luwih sithik. 

Dr. Sara Schaefer: Lan sampeyan nyebutake dosis rata-rata ing saben siklus.

Lan aku nyathet nalika maca panlitenmu yen akeh pasien sing ngalami Botox khusus nampa perawatan sing jumlahe ngluwihi panliten asli lan ing sawetara kasus ngluwihi. Apa aku bener yen sawetara pasien iki entuk nganti 800 unit kanggo injeksi? Lan panliten asli, kaya sing sampeyan sebut, yaiku 125 utawa 250 [00:08:00] unit, banjur

nganti 300 ing panliten sabanjure. Lan - Medicare ing Amerika Serikat, pandhuane nemtokake dosis maksimal 250. Dadi, apa sampeyan bisa ngomong babagan pengalaman nyata versus, apa sing wis disetujoni lan kepiye pengaruh kasebut marang perawatan? 

Dr. Laxman Bahroo: Oh, mesthi. Lan aku mikir ana rong komponen saka iki.

Kapisan, iki data sing dipikolehi saka panliten ing jagad nyata. Ing panliten fase telu sing penting iki, dosis wis tetep, jumlah injeksi wis tetep saengga fleksibilitas sampeyan luwih sithik. Kaya sing tau diomongake wong marang aku kanthi apik banget, "omah sing sampeyan tempati iku omah pengalaman ing jagad nyata."

Panliten-panliten kasebut minangka omah sing dituduhake sadurunge sampeyan tuku omah sing kabeh wis dirampungake kanthi rapi. Sanajan katon ayu lan resik, ora mesthi ditrapake ing urip nyata lan praktik nyata. Ya, pancen ana individu sing nampa dosis sing luwih dhuwur. Mung sithik, nanging sanajan mangkono, ana sawetara individu sing nampa unit dosis sing luwih dhuwur, lan mesthi wae dheweke uga diobati nganggo pengalaman sadurunge babagan toksin botulinum dosis sing luwih dhuwur.

Kajaba iku, dheweke uga ngalami gejala terobosan [00:09:00] sing signifikan. Dadi dheweke miwiti saka garis dasar sing luwih dhuwur, banjur pindhah menyang garis dasar sing luwih dhuwur uga. Nanging kuwi keuntungan sing kita entuk saka pengalaman nyata, yaiku ana outlier lan individu sing duwe distonia serviks parah sing asring mbutuhake dosis sing luwih dhuwur sing ngluwihi label produk apa wae. 

Dr. Todd Gross: Lan yen aku bisa ngembangake data sing ditemokake kaya sing sampeyan sebut, uji coba penting nyinaoni 125 lan 250 unit.

Kanggo tujuan peraturan, kuwi dirancang kanggo ndhukung persetujuan, sing ditindakake kanthi apik. Lan kaya sing kasebut dening Dr. Bahroo, nalika sampeyan pindhah menyang praktik klinis, sampeyan bisa uga ndeleng prilaku sing beda. Temuan ing pengalaman program pratinjau, kaya sing sampeyan sebut, rata-rata 300.

Akeh pasien sing ana ing kisaran sing cukup sempit ing sekitar kuwi. Lan kita weruh saka segi titrasi yen akeh pasien sing tekan dosis sing stabil ing siklus kapindho utawa katelu. Nyatane, Dr. Bahroo nyebutake yen kenaikan saka siklus kapindho nganti katelu luwih sithik tinimbang saka siklus pertama nganti kapindho.

Iki jelas nggambarake kabutuhan individu pasien. Sawetara pasien [00:10:00] butuh luwih akeh, sawetara pasien butuh luwih sithik, lan pasien sing dipilih amarga lagi ngalami gejala anyar utawa sing wis ngonsumsi dosis racun sing luwih dhuwur sadurunge bisa uga butuh dosis Daxxify sing luwih dhuwur. 

Dr. Sara Schaefer: Saiki kita ngrembug babagan efek samping, sing mesthi penting kanggo dirembug ing saben uji coba obat.

Ing panliten registrasi lan makalah wawasan klinis, sampeyan nglaporake tingkat efek samping utama kayata disfasia lan kelemahan otot sing katon kurang dibandhingake karo tingkat sing dilapurake kanggo neurotoksin liyane sing disetujoni. Nanging, mesthi wae, yen racun kasebut tahan luwih suwe, ana kemungkinan efek samping kasebut luwih suwe kanggo siklus injeksi apa wae.

Apa panjelasan panjenengan kanggo iki, lan miturut panjenengan kepiye temuan iki mengaruhi keputusan perawatan ing praktik klinis? 

Dr. Laxman Bahroo: Aku bakal njupuk sing kuwi dhisik lan mungkin Dr. Gross bisa bali karo versi sing beda. Dadi yen sampeyan ndeleng, kaya sing sampeyan sebut, efek samping sing kurang, apa efek samping pratinjau paling dhuwur, [00:11:00] kelemahane katon udakara luwih saka 2%, aku mikir 2.4 persis.

Disfasia katon ing 3 lan kaya sing wis kasebut, dosis ing pirang-pirang kasus dititrasi ing ndhuwur dosis ASPEN-1 lan Aspen OLE. Aku mikir iki sing ndadekake daxibotulinumtoxin unik amarga nduweni peptida sing diarani RT004, yaiku peptida sing dirancang kanggo nutupi neurotoksin inti toksin botulinum, nanging uga dirancang kanggo nyedhaki cedhak karo membran, membran sing diisi negatif karo peptida sing diisi positif.

Iki ngidini difusi sing luwih sithik ing njaba situs kasebut. Aku mikir iki ndadekake unik amarga sampeyan duwe luwih akeh neurotoksin sing diserep, luwih sithik nyingkirake situs injeksi menyang situs sing ora dikarepake, lan mula sampeyan ndeleng luwih sithik masalah babagan panyebaran, kayata kelemahane utawa disfasia.

Kuwi panjelasan sing tak pikirake kenapa kita weruh kaya ngono. Kanthi dosis sing saya tambah, kita ora ngalami peningkatan efek samping sing bebarengan. 

Dr. Todd Gross: Ya, aku mikir kuwi jawaban sing apik banget. Aku mung pengin nambahake yen apa sing diamati ing program pratinjau [00:12:00] iku konsisten banget karo apa sing diamati ing uji coba penting lan studi label terbuka sing ngetutake, yaiku tingkat disfagia sing ana ing antarane 1.6 lan 3.8%, gumantung saka klompok perawatan, lan tingkat kelemahan otot 4.8 lan 2.3% ing rong klompok perawatan.

Lan nalika kita pindhah menyang praktik klinis sing nyata, kita weruh manawa angka kasebut cukup konsisten. 

Dr. Sara Schaefer: Mesthi wae, iki dudu uji coba langsung, mula sampeyan kudu nambahake tandha asterisk sethithik. Nanging iki menarik, utamane karo panjelasan kimia sing sampeyan wenehake, Dr. Bahroo, kenapa efek samping bisa uga luwih winates karo toksin botulinum iki. Dadi kanggo dokter sing ngrungokake iki lan Daxxify sing kepengin weruh sing lagi nimbang ngganti pasien, apa tips praktis sing sampeyan duwe kanggo dheweke babagan...

Panjenengan nyebutake ing makalah panjenengan sawetara informasi babagan rasio lan interval. Panjenengan nyebutake Dr. Bahroo, yen sawetara dokter [00:13:00] sing panjenengan sinau ing panliten panjenengan mutusake kanggo nambani pasien sadurunge dheweke wiwit ngalami penurunan manfaat gejala, dene liyane mundur amarga penurunan manfaat gejala.

Ngerti apa sing sampeyan ngerteni, logistik apa sing bakal sampeyan gunakake kanggo pasien anyar ing praktik sampeyan dhewe? 

Dr. Laxman Bahroo: Ana akeh sing kudu dirembug, lan aku mikir kuwi poin-poin sing valid banget. Umpamane wiwitane, kita miwiti meh kanthi rasio siji-kanggo-siji antarane daxi lan onabot.

Mayoritas pasien kita sing sadurunge wis berpengalaman nggunakake onabot. Dadi kita miwiti siji-siji. Saiki, kanthi alami, aku bakal ngandhani yen ana 16 injektor sing beda-beda kanthi 16 dosis gaya sing beda-beda, nanging kita meh padha. Saiki, pasien sing durung berpengalaman, mesthi wae, diwiwiti kanthi dosis sing luwih murah amarga ora ana cathetan sadurunge babagan dosis sing diwenehake.

Kaya sing kudune sampeyan tindakake karo pasien sing durung nate ngerti babagan kelas obat, kita luwih konservatif. Karo pasien sing luwih berpengalaman, sanajan dheweke durung nate ngerti babagan DAXI, kita luwih bebas karo dosis kasebut. Lan mesthi wae, titrasi ngimbangi. Lan sajrone titrasi, kita pindhah saka siji menyang siji nganti luwih cedhak [00:14:00] dadi 1.4 ing interval dosis kasebut.

Saiki, intine yaiku interval pemulihan. Saiki, interval pemulihan menarik amarga pengalaman sadurunge karo meh kabeh toksin botulinum liyane yaiku 12 minggu, lan sampeyan milih individu, kaya sing wis dakkandhakake, luwih saka 80 persen sing wis ilang sadurunge mlebu dosis sabanjure.

Dadi ing ngendi kita nyetel interval retretment? Iki mung tebakan saka pihak kita. Wiwitane, kita kabeh nyetel kira-kira periode wektu 12, 13 minggu. Saiki, kahanan sing dadi masalah yaiku akeh pasien sing apik, lan iki minangka masalah sing apik, nanging dheweke uga apik. Saiki, yen pasien lungguh ing ngarep sampeyan lan dheweke pengin njaluk injeksi, yen dheweke ngupayakake kanggo teka, luwih asring tinimbang ora, dheweke ora bakal seneng lunga lan bali rong, telung minggu sabanjure.

Akeh pasien sing ngomong, "Oke, aku bakal mlebu lan disuntik sanajan aku tetep entuk manfaat wektu iku." Kuwi salah sawijining aspek. Sawetara pasienku lan kabeh pasien saka 16 praktik uga nindakake perkara sing padha. Dheweke bakal nelpon seminggu utawa rong minggu luwih awal lan mindhah janjian sawetara minggu mengko.

Dadi ana sethithik sing ora dingerteni babagan suwene siklus pertama iki bakal tahan. Kita ngarepake periode wektu 14 minggu, 16 minggu, nanging pasien ora yakin amarga dheweke minangka pasien sing ngalami gejala terobosan. Kita wis biasa duwe pasien iki sing duwe gejala terobosan, mula ana sethithik sing ditemokake ing pangertèn kasebut.

Ana siji variabel liyane sing ditemokake. Nalika program pratinjau diwiwiti, diwiwiti pungkasan mangsa panas, awal musim gugur. Nalika sampeyan ndeleng 12 nganti 13 minggu kepungkur, yaiku musim liburan. Sawetara pasien teka sadurunge musim liburan amarga dheweke ngerti antarane jadwal panyedhiya, jadwal, dheweke bisa uga metu sewulan.

Lan rasa wedi sing diomongake sawetara wong marang aku lan panyedhiya liyane, yaiku rasa wedine, "Kepiye yen rong minggu sabanjure aku wiwit lemes lan aku ora bisa teka sajrone patang minggu maneh? Banjur aku bakal sengsara." Dadi individu ing siklus pertama teka, sanajan wis stabil nganggo dosis pangopènan, kanggo disuntik.

Saiki, siklus kapindho, kaya sing sampeyan deleng, berkembang luwih suwe, lan dheweke bisa luwih suwe. Kapisan, dheweke wis biasa entuk respon lan dheweke bisa luwih yakin manawa dheweke bakal entuk respon durasi [00:16:00] sing luwih dawa. Kajaba iku, kita titrasi sing duwe gejala terobosan supaya bisa entuk respon durasi sing luwih dawa.

Dadi ana nuansa ing kono. Kepiye carane aku bakal ngowahi babagan kepraktisan, aku bakal miwiti cedhak karo dosis sing diwenehake. Yen dheweke nggunakake Onabot, cedhak karo dosis kasebut, ngerti banget yen aku bakal titrasi. Setel pangarep-arep yen interval retret uji coba dosis rata-rata yaiku udakara 16 minggu. Lan babagan kepiye pasien luwih seneng teka, iku gumantung saka pasien, panyedhiya.

Kita percaya manawa durasi dosis daxi menehi sampeyan fleksibilitas. Bisa uga ana individu sing pengin injeksi sing luwih jarang amarga biaya utawa jarak utawa mung luwih seneng injeksi sing luwih sithik, lan individu liyane sing bisa uga ujar, "Ora, aku pengin kontrol sing sampurna, mula aku bakal nyedhaki interval kasebut supaya aku ora duwe terobosan."

Lan kaendahane dadi injektor, miturutku, yaiku sampeyan bisa duwe daya tarik logika sing padha kanggo pasien gumantung saka apa sing pengin ditindakake. Iku kaya ndeleng gelas setengah kebak lan setengah kosong. 

Dr. Sara Schaefer: Ya, aku bisa mikir babagan pasien tartamtu ing praktikku dhewe sing kalebu ing saben kategori kasebut.

Dr. Laxman Bahroo: Inggih.

Dr. Sara Schaefer: [00:17:00] Ana pidato penutup saka panjenengan sedaya?

Dr. Todd Gross: Inggih, kula kepéngin ngucapaken matur nuwun dhumateng panjenengan ingkang sampun maringi undhangan kanggé tampil ing podcast lan ngrembug artikel punika. Lan kula kepéngin matur nuwun dhumateng para penyidik ​​ingkang sampun maringi informasi babagan artikel punika.

Kowé ngerti, nalika kita nyepakaké kanggo pindhah saka persetujuan menyang komersialisasi, iku penting banget kanggo njaluk masukan saka wong-wong mau.

Lan, kita percaya manawa iki minangka model sing efektif banget kanggo pindhah menyang komersialisasi lan entuk pengalaman awal iki.

Dr. Laxman Bahroo: Kanggo bagean kula, komentar panutup kula yaiku kita seneng banget karo pengalaman pratinjau. Kita seneng ndeleng ASPEN lan data ekstensi label terbuka lan ndeleng ing ngendi data kasebut pancen bakal...

kuwi kaya manual utawa pandhuan, banjur buku pandhuan kuwi digunakake kanthi praktis lan nyetel lan ngasah katrampilan injeksi lan titrasi dosis. Lan aku bakal ngandhani sampeyan, akeh sing wis titrasi lan duwe cara mikir sing rada beda, nanging pungkasane, kabeh injektor wis nyawiji ing sawetara ide dhasar.

Dadi, apik banget kanggo kita bisa ngobrol karo injektor liyane ing saindenging negara, ngrembug tips babagan carane kita nyedhaki [00:18:00] babagan apa wae, sinau saka siji liyane. Lan kaya sing bisa dicritakake dening injektor, siji injektor mesthi sinau saka injektor liyane lan entuk manfaat saka iku. Dadi aku mikir pungkasane, iki migunani kanggo pembelajaran kita babagan toksin botulinum durasi sing luwih dawa.

Pasien-pasien kita sing bisa diwenehi racun botulinum, apa iku masalah biaya utawa masalah durasi, lan entuk manfaat saka terapi sing anyar lan uga kasunyatan manawa dheweke bisa entuk sawetara siklus terapi kanggo bisa titrasi lan nyetel kontrol distonia serviks.

Dadi matur nuwun banget wis ngajak aku melu. 

Dr. Sara Schaefer: Aku seneng karo pidato penutup iki. Intine kita ora kudu ana ing silo. Kita kudu ngobrol karo saben liyane, ta?

Dr. Laxman Bahroo: Mesthi.

Dr. Sara Schaefer: Apik banget. Inggih. Matur nuwun sampun rawuh dinten menika.

Dr. Todd Gross: Matur nuwun.

Dr. Laxman Bahroo: Matur nuwun sanget. [00:19:00]